(1) 회사 소개
Karuna Therapeutics는 2019년 경 상장한, 현재 시가총액 $6.6B 정도 임상 단계의 바이오테크 기업입니다. 현재 매출은 발생하지 않고 파이프라인 연구 단계이며, 조현병 치료제 3상이 진행중입니다. 현재 조현병 치료제가 가장 중요한 파이프라인이며, 2019년 11월 임상 2상(EMERGENT-1) 데이터 발표 후 하루에 440% 상승, 2022년 8월 임상 3상 (EMERGENT-2) 데이터 발표 후 하루에 70% 상승한 적 있는 바이오테크 기업입니다.
회사의 현재 파이프라인은 조현병 치료제인 KarXT하나이며, 조현병 임상에 연구중인 EMERGENT 임상, 현재 치료 표준에 반응하지 않는 조현병 환자들을 대상으로 한 ARISE 임상, 그리고 알츠하이머 환자의 정신병 (DRP, Dementia Related Psychosis) 대상으로 한 ADEPT 임상이 진행중입니다. 이 중 EMERGENT-3 임상이 (Phase 3) 3월 경 공개 예정입니다. 회사 순현금은 최근 보고서 기준 $1.2B 수준으로 풍성합니다.
(2) 조현병의 특징
조현병은 만성 질환입니다. 유전적 요인과 뇌의 기질적 이상, 환경적 요인 등 정확히 파악되지 않은 원인들로 인해 발병하며, 약물치료에 효과를 보이나 완치하기 어렵습니다. WHO에 따르면 조현병은 전 세계에 약 2,400만명의 환자들에 영향을 미치고 있으며, 발병률은 1/300명 꼴로 발병률이 낮지 않은 질환입니다. 1년 후 재발률은 약 70% 이며 약물 투여를 지속할 경우 23%로 감소됩니다.
(3) Karuna Therapeutics 치료제의 특징과 차별점
KRTX의 주력 파이프라인은 KarXT라는 제품입니다. 무스카린성 수용체 작용제인 Xanomeline과 무스카린성 수용체 길항체인 Trospium을 배합해 만든 약품입니다. 무스카린성 수용체 M1과 M4는 뇌에서 정신병과 인지능력에 관련이 있다고 여겨지는 뇌 부위에 주로 발현되어 해당 수용체의 자극이 조현병 완화에 영향을 주는 것으로 파악됩니다.
현재 조현병 치료제는 크게 1세대(Typical, 정형), 2세대(Atypical, 비정형), 3세대 치료제로 구별됩니다. 1세대 치료제는 주로 도파민 수용체에 작용하는 기전이며, 2세대 치료제는 도파민 및 세로토닌 수용체 등 여러 신경전달물질의 활성과 전달에 관여합니다. 2세대 치료제 중 부분적 도파민 작용제를 3세대 치료제라고 칭하기도 합니다.
동사는 기존 치료제와는 무스카린성 수용체에 작용하는 기전을 사용합니다. 이러한 무스카린성 수용체의 자극이 정신질환 증상 완화 및 인지능력 개선에 영향을 준다는 점은 기존에도 충분히 연구가 되어왔으나, 여태까지 무스카린성 수용체 약품을 치료에 응용하지 못한 이유는 말초 조직 (Peripheral Tissue)에 대한 영향이 컸기 때문입니다.
신경전달물질인 아세틸콜린을 수용하는 수용체는 크게 무스카린성 수용체와 니코틴 수용체로 나뉘는데, 이 중 무스카린성 수용체는 주로 내장기관에 말초성 분포 하기에, 무스카린성 수용체를 투약하는 경우 침샘 분비 과다, 발한, 소화기 부작용, 빈뇨 등 다양한 문제가 발생하였습니다. KarXT는 무스카린성 수용체 작용제인 Xanomeline과, 무스카린성 수용체 길항제이나 뇌혈관장벽(BBB)를 통과하지 못하는 Trospium을 조합해 투약하여 중추신경계를 제외한 신체 기관에 대한 Xanomeline의 부작용을 상쇄하는 방법을 택했습니다.
Trospium은 미국 및 유럽연합에서 과민성 방광에 대한 치료제 등으로 광범위하게 사용되고 있으며, 구강 곤조 및 변비 정도를 제외하고는 부작용이 낮은 것으로 알려져 있습니다. 이러한 약 조합 결과 동사는 임상 1상에서 Xanomeline의 부작용을 효과적으로 통제하였습니다.
2022년 8월 최근 발표한 임상 3상 EMERGENT-2 에서의 임상적 효능을 보면 (주가 +70% 이상 상승), 100명 정도의 환자를 대상으로 5주간 투약시, PANSS(Positive And Negative Syndrome Scale)기준으로 통계적으로 명백하게 조현병 증상이 완화되었습니다. (p<0.0001). 투약 중단율은 플라시보 21%, 투약군 25%로 부작용 또한 높지 않았습니다.
조현병에는 크게 양성 증상, 음성 증상, 그리고 인지적 증상이 나타납니다. 이 중 양성 증상은 환각과 망상, 격앙, 기이한 행동 등이 속하고 음성 증상은 사교성 저하, 단절, 무감각 등으로 나뉩니다. 현재까지의 조현병 치료제는 모두 양성 증상을 개선하는데만 효과를 나타내며 아직까지 FDA에서 음성 증상 및 인지저하를 위해 승인된 약품은 없습니다. 동사의 치료제는 Negative symptom 완화에서도 효과를 나타내며 기존 치료제와는 확연히 다른 Clinical Profile을 보여주고 있습니다.
(4) 경쟁 구도
조현병 약품들은 신약이 나온지 굉장히 오래되었고, 현재 주력으로 사용되는 2세대 약품 또한 1990년대 전후로 승인 된 것이 대부분입니다. 최근 승인된 약품도 대부분 기존 1세대 및 2세대 기전입니다. 만약 동사의 신약이 승인된다면 수십년 만에 새 기전의 약품이 승인되는 셈 입니다. 동사의 EMERGENT-2 임상에서 증상 개선 정도가 SMD -0.6정도 개선 되었기에, 약효에서도 상위권에 속하는 것 같습니다.
> Chloropromazine - 1세대 도파민 길항제, 1950년대 출시
> Haloperidol - 1세대, 1967년 승인
> Clozapine - 2세대, 1989년 승인
> Risperidone - 2세대, 1993년 승인
> Olanzapine/Zyprexa - 2세대, Lilly가 1996년 출시
> Lurasidone/Caplyta - 2세대, 2010년 출시
> Aripiprazole/Ablify - 2세대 선택적 도파민 작용제, BMY가 2002년 출시
(5) Catalyst 및 일정
이번 분기 3월 경 동사의 또 다른 임상인 EMERGENT-3 임상이 공개 될 예정입니다. EMERGENT-3는 EMERGENT-2와 마찬가지로 유사한 설계를 따르되, 다만 임상 지역이 미국과 우크라이나에 걸쳐 있다는 점이 다릅니다. (우크라이나 지역 임상 데이터는 전쟁 발발 전 대부분 확보). 다만 EMERGENT-2에서의 약효가 너무 명백하기에 EMERGENT-3에서도 유사한 결과가 나올 것으로 기대되고 있습니다. 다만 그 외에 연 중 데이터포인트는 없습니다. FDA 승인은 2023년 중으로 전망하고 있습니다.
(6) 특허 및 계약 구조
동사 제품 KarXT의 주 성분인 Xanomeline은 Eli Lilly가 원래 연구중이던 약품을 2012년에 라이센스 받아온 것 입니다. 당시 Upfront로 $100K를 지불하였으며, 향후 로열티 종결 기간 까지 MSD% 정도의 로열티를 지급하게 됩니다. Lilly가 같은 적응증으로 3상까지 했었으나 부작용 문제로 중단한 것을 받아와, 부작용을 극복하고 제품화 시킨 사례입니다.
동사 제품은 또한 합성의약품으로 제네릭 신약의 등장으로부터 취약합니다. 전체적인 특허는 2030년부터 만료 되기 시작하여, 2039, 2040, 2042년에 순차적으로 만료 될 전망입니다.
(7) 리스크 요인
> 현재 연구중인 대부분의 신약이 수십년간 연구된 1세대 및 2세대 수용체를 기반으로 하는 제품들이 많긴 하나, 여전히 해당 영역은 블록버스터 의약품이 많지 않은 시장입니다. 많은 약들이 출시된지 오래 되어 특허가 만료되기는 하였으나, 현재 정신과 약품으로 가장 많이 팔리는 약품이 JNJ의 Invega Sustenna인데, 2022년 기준 $4.1B 정도 매출을 거뒀습니다. 그 외 다른 제약사들도 기존 약의 서방형 주사제를 만들어서 파는 중입니다.
> 이러한 서방형 주사제와의 경쟁도 우려사항 중 하나입니다. 동사의 약품은 경구 복용하는 제품으로, 일반적으로는 경구 복용약이 의료기관 방문 없이도 편리하게 복용할 수 있어 좋습니다. 다만 정신과 치료 약품의 경우 굉장히 많은 환자들이 치료에 불응하며 약을 잘 복용하지 않습니다. 따라서 긴 주기로 투약할 수 있는 서방형 주사제가 인기인데, 이러한 다른 제형의 약품과의 경쟁도 우려사항입니다.
> 그 외에 KarXT 제외 차세대 파이프라인의 부재와, 이미 EMERGENT-3 데이터가 좋을 것으로 예상하고 있다는 것 자체가 부담이며, 조현병 자체가 기전이 명확하게 파악되지 않았고 환자들도 다 달라 실제 현장에서의 성과를 알기 어렵다는 점, 정신과 의사들이 처방을 빠르게 바꾸지 않는다는 점 등이 리스크 요인입니다.
다만 그럼에도 불구하고 (1) 동사 제품이 신규 기전 중에서는 독보적으로 빠르며 (2) 약효가 구세대 약품과는 차별화되고 (3) 파이프라인만 좋다면 서방형 주사제 개발도 시간 문제일 것이라고 보기에 긍정적으로 보입니다. 물론, 밸류에이션이 이미 많이 뛰어 부담이 적은 위치는 아닌 것 같습니다.
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