유전자치료 벡터의 종류

아래 웹사이트 내용을 주로 참고하였습니다. 

Viral and Non-viral Vectors | Lentiviral, Adenoviral & AAV

유전자치료에서 Vector란 원하는 유전물질을 옮기는 이동수단을 일컫습니다. 위 웹사이트의 비유로는 유전자를 소포라고 한다면, 이 소포를 옮기는 트럭이라고 할 수 있습니다. 

벡터에는 크게 두 종류가 있습니다 (1) Viral 벡터 (2) non-Viral 벡터입니다. (1) 바이러스 벡터는 유전적으로 조작된 바이러스를 이용하여 유전물질을 세포 내로 전달하는 방법이고 (2) 비 바이러스 벡터는 바이러스가 아닌 물질을 통해 세포 내로 유전물질을 전달합니다. 

바이러스는 원래 세포 내로 침투해 자신의 유전물질을 전달하도록 설계되어있어, 유전자 치료에 사용하기에 좋은 특징을 가지고 있습니다. 연구자들은 바이러스의 이러한 특징을 이용해, 염기서열이 완전히 알려진 바이러스를 조작해 병원성을 나타내지 않도록 만들고 이를 유전물질 운반에 사용합니다. 이러한 목적으로 사용하는 바이러스의 껍데기를 Capsid라고 부릅니다. 

이러한 바이러스 벡터에는 크게 세 종류의 바이러스가 활용됩니다. (1) 렌티바이러스(Lentivirus)  (2) 아데노바이러스(Adenovirus) (3) 아데노 관련 바이러스입니다(AAV, Adeno-Associated Virus)

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(1) 렌티바이러스는 레트로바이러스의 일종입니다. 가장 대표적인 종류로 HIV가 있는데, 이들은 자신들의 유전정보를 숙주의 DNA에 삽입해 살아갑니다. 이러한 방법을 이용해 연구자들은 원하는 DNA를 숙주 세포에 삽입합니다.

렌티바이러스 벡터는 원하는 DNA가 유전자에 삽입되니 분열하는 세포에서도 유전정보가 유지되어 치료가 용이하고, 면역반응도 낮으며 전달할 수 있는 DNA의 용량도 높다는 장점이 있습니다. 

(2) 아데노바이러스와 AAV는 세포를 감염시켜 유전물질을 전달하는 방법까지는 렌티바이러스와 동일하지만, 세포핵 내에 유전자를 끼워넣지는 않습니다. 이런 점에서  LLV를 Integrating Vector, AAV를 non-Integrating Vector라고 일컫습니다. 이는 유전자 삽입으로 인한 부작용에서는 자유로우나, 유전자가 세포분열 과정에서 복제되지 않기에, 지속적으로 분열하는 세포에서는 지속적인 치료 효과가 점차 희석됩니다. 또한, 과거 AAV/ AdV에 대한 노출로 면역이 있는 경우, 면역반응으로 인해 원하는 Delivery가 잘 나오지 않을 수 있습니다. 

AdV와 AAV를 비교한다면 상대적으로 AdV는 AAV에 비해 유전물질을 전달할 수 있는 양이 높고, 조금 더 빨리 유전자가 발현됩니다. 최대 8배 정도 더 큰 용량을 자랑합니다. 그러나 면역반응이 더 강력하고 유전자 표현이 상대적으로 덜 지속적이라는 단점이 있습니다. 

 

다만 이러한 바이러스 벡터는 여러가지 문제점을 가지고 있습니다. (1) Lentivirus의 경우 유전자 삽입 위치가 Semi-Random으로, 잘못할 경우 암을 유발하거나 원하지 않은 편집 결과를 낳을 수 있습니다. (2) Adenovirus의 경우 환자에게서 면역반응으로 인한 예상치 못한 부작용이 발생할 수 있습니다. 

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비 바이러스 벡터로는 물리적인 방법과 화학적인 방법이 있습니다. (1) 물리적인 방법으로는 전기천공법이 있고, (2) 화학적인 방법은 LNP를 이용한 유전물질 삽입이 사용되고 있습니다. 

전기천공법은 전기를 이용해 세포막에 구멍을 내고, 이를 통해 유전물질을 전달하는 방법입니다. 다만 이는 체내 수정인 In-Vivo 환경에서는 불가능하며 Ex-Vivo 환경에서만 가능합니다. 그 외 물리적인 방법으로는 작은 주사바늘을 통해 세포 내에 유전물질을 삽입하기도 합니다.

LNP는 모더나의 mRNA 백신을 통해 크게 알려졌는데, 유전물질을 얇은 지질 막에 포장해서 세포벽을 투과할 수 있게 합니다. 워낙 작년에 많이 알려져서 굳이 자세히 쓸 필요는 없을 것 같습니다.