Beam Therapeutics: 2세대 CRISPR 기술(?)

CRISPR-Cas9 기술에 대해

이전 글에 CRISPR/Cas9 기술에 대해 작성한 바 있습니다. CRISPR/Cas9이 유전자를 편집해, 유전병 등을 치료할 수 있다는 내용을 작성했습니다.

유전자가위 기술의 한계

동시에 CRISPR/Cas9의 한계점도 작성을 했습니다. 아직까지 유전자를 잘라내는 것만 현실적으로 가능하지 이걸 구체적으로 수정하는 것은 어렵습니다. 

이러한 한계점을 극복하고자 하는 컨셉이 바로 Base Editing입니다. 유전자를 자르는게 아니라, 염기서열(Base)를 하나하나 편집한다는 컨셉인데요. 많은 유전병이 단일 염기의 변이로 인해서 발생하고 대표적인 예가 A>T 변이가 일어나는 겸상적혈구증입니다. 이론적으로 이 단일 변이를 수정하면 겸상적혈구증을 치료할 수 있습니다. 

https://www.youtube.com/watch?v=ONs9FCY74p0

CRISPR Therapeutics의 경우 변이된 적혈구 유전자를 Knock-Out시켜 태아헤모글로빈의 비중을 높이는데, 여태까지의 임상 결과는 성공적이었습니다. CTX001 주입 후 태아헤모글로빈의 비중이 크게 올라갔으며, 수혈 없이 장기간 생활하는 환자들이 증가하고 있습니다. 

CRSP IR자료. CTX001 주입 후 태아헤모글로빈 비중 (평균)

CRSP IR자료. CTX001 치료 후 수혈 여부 

 

다만 태아 헤모글로빈의 산소친화도가 헤모글로빈보다 높아 지중해성빈혈 및 겸상적혈구증을 완전히 치료한다고 보기는 어렵습니다. 완벽한 해결책은 헤모글로빈 단백질의 염기 자체를 수정하는 것일텐데, Beam Therapeutics는 개별 염기만을 선택해서 지울 수 있다는 주장입니다. CRISPR가 가위면, BEAM은 연필에 가깝다는 뜻. 

원리는 CRISPR/Cas9 시스템을 조금 변형한 것인데 (1) CRISPR를 이용해 목표 DNA의 위치를 찾고 (2) Cas 단백질이 이중나선을 끊지 못하게 한 뒤 (3) 원하는 부위에서 Deaminase(탈아미노화효소)를 이용해 염기를 수정한다는 컨셉입니다. 

https://beamtx.com/our-science/

탈아미노효소가 시토신(C)를 우라실(U)로 고치면, DNA 중합효소는 이를 티민(T)로 인식하고, 아민(A)를 이노신(I)로 고치는 경우 DNA 중합효소가 이를 G로 인식해 유전자를 수정하는 방식입니다. 

https://beamtx.com/our-science/

동사의 창업자인 David R Liu 교수(하버드)는 Editas의 펑 장 박사(MIT)와 함께 브로드 연구소에 소속되어있는데, 두 인물은 각각 이러한 Base Editing 기술에 대해 논문을 낸 바 있습니다. 

염기 하나만 바꾸는 단일염기 수정기법의 '확장'

다만, 아직까지 임상 연구에 돌입한 파이프라인은 없습니다. 다른 업체들과 마찬가지로 겸상적혈구증의 치료와 안구질환, 그리고 LNP를 이용해 간 질환을 대상으로 연구를 진행중입니다. 

 

그 다음에 또 차세대 기술로 Prime Editing이라는 기술이 연구되고 있습니다. Base Editing보다 더 유연하고, 기존의 CRISPR/Cas9 보다 정밀한 기술로 연구를 하고 있는데, 아직까지는 상대적으로 신생 기술이고, 굉장히 복잡해 보입니다. (사이에서 실수할 건덕지가 많아 보이는...)

[바이오토픽] 프라임편집: 새로운 초정밀 CRISPR 도구, 다양한 유전병 치료의 선봉에 설 듯

다만 위에 기재했듯이 Base Editing은 CG<>TA로의 변환, 그리고 AT<>GC로의 변환만이 가능하나, Prime Editing은 4가지 염기를 자유자재로 바꿀 수 있다는 강점이 있어 더욱 유연합니다.

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아래 닥터밍 유튜브 채널의 내용을 많이 참고했습니다. 감사합니다. 

Beam Therapeutics의 창업자인 David R. Liu 박사의 TED 강연.